1. Encore une tournée (Londres, Royaume-Uni)

L'aventure débute dans un quartier mal famé de Londres. Nathan Drake et Victor Sullivan se rendent dans un pub, le "Pellican Inn". À l'intérieur, ils rencontrent un certain Talbot, pour ce qui semble être une transaction. Le deal : une mallette d'argent contre la bague de Francis Drake, que Nathan porte autour du cou. Après vérification, il s'avère que les billets sont faux. Les deux comparses changent d'avis et choisissent de garder la bague, au grand dam de Talbot, qui envoie ses sbires afin d'éliminer les deux hommes. Après une bagarre mémorable, le duo sort dans une ruelle, et tombe nez à nez avec Charlie Cutter et ses hommes. Katherine Marlowe et Talbot arrivent en voiture, et récupèrent la bague. Nathan tente de la récupérer, mais Cutter intervient et tire sur Drake, puis sur Sully. Ces derniers seront abandonnés dans le caniveau, seuls avec Cutter.

2. La grandeur des petits débuts (Carthagène des Indes, Colombie)

Carthagène, Colombie, 20 ans plus tôt. Nathan est un jeune adolescent, qui traîne dans les rues de la ville. Alors qu'une exposition sur Francis Drake se tient dans le musée de la ville, le jeune Nathan décide de s'y rendre, afin de retrouver un astrolabe et une bague appartenant à son ancêtre. Pendant ses recherches, il remarque un homme à l'allure étrange, qui s'avère être Victor Sullivan. Celui-ci s'approche de la vitrine ou se trouvent les reliques convoitées par l'adolescent, et mesure la forme de la serrure pour en faire une copie. Nathan est ensuite expulsé du musée par un garde, qui jette le jeune homme dans la rue. Ce dernier aperçoit Sullivan, et décide de le prendre en filature jusqu'au domicile d'un serrurier. Après avoir escaladé la façade du bâtiment, Nathan se rend compte que l'homme fait faire une copie de la clé du musée. Il décide de poursuivre la filature afin de piquer la clé dans son portefeuille. Chose faite lorsque Sullivan rejoint Marlowe, son associée de l'époque. Alors qu'il pense fuir tranquillement, Sully rattrape Nate et récupère son portefeuille. Mais par un tour de passe-passe, celui-ci a pu garder la clé.

3. Travaux de service (Carthagène des Indes, Colombie)

Le soir-même, à la fermeture du musée, Nate saisit l'occasion de voler le disque en s'introduisant à l'intérieur. Il s'empare du disque et de la bague quand soudain surgissent Sully, Marlowe et ses hommes. Marlowe somme Drake de lui céder la bague et le disque, mais il refuse. Marlowe lui prend le disque de force mais pas la bague, que Nate fait "disparaître" par un tour de passe-passe. Puis il parvient à prendre la fuite, les hommes de Marlowe le poursuivent et commencent à lui tirer dessus. Pendant la poursuite, Sullivan décide d'aider l'adolescent à distance. Nathan se retrouve bloqué sur un toit face à un homme de main de Marlowe, prêt à l'abattre, mais celui-ci est tué par Sully, qui intervient à temps et recueille le jeune homme. Dans un restaurant, Nathan et Sully font connaissance, l'adolescent en profitant pour raconter l'histoire de son ancêtre Sir Francis Drake.

4. La traque (Londres, Royaume-Uni)

Retour à Londres. Après quelques secondes, Nathan et Sully se relèvent, aidés par Charlie Cutter, qui est en réalité un infiltré. Les trois hommes fuient la police dans les ruelles de la ville, puis rejoignent Chloé Frazer, qui a suivi la voiture de Marlowe et qui l'a vue rentrer dans un garage. Nathan et ses compagnons suivent la piste de la voiture, et pénètrent dans le garage. Mais surprise, à l'intérieur : personne. La voiture s'est volatilisée. Les quatre aventuriers n'en reviennent pas, mais ne tardent pas à découvrir le pot aux roses : Un mécanisme utilisant les quatre roues et les phares de la voiture permet d'ouvrir un passage s’enfonçant dans les souterrains de la ville, passage dans lequel s'enfoncent donc Nate, Sully et Charlie, laissant Chloé retourner à sa voiture.

5. Métro de Londres (Londres, Royaume-Uni)

Ces derniers découvrent que le passage rejoint une ancienne gare souterraine, abandonnée depuis longtemps. Les trois héros se retrouvent ensuite dans une bibliothèque, dans laquelle Marlowe et Talbot discutent, et tentent de faire fonctionner l'astrolabe à l'aide de la bague de Drake. Mais celle-ci est fausse, et Marlowe enrage lorsqu'elle comprend qu'elle s'est fait rouler. Elle envoie Talbot et ses hommes à la poursuite de Drake, avant de quitter la pièce. Nathan, Sully et Charlie en profitent pour s'introduire dans la bibliothèque, afin de retrouver la proue du bateau de Drake, dans laquelle serait cachée une carte. Celle-ci retrouvée, les trois compères sont attaqués par les hommes de Talbot, et doivent quitter les lieux. Après s'être frayés un chemin à travers la gare souterraine, ils sont secourus par Chloé, qui les attend à l'extérieur. Tout le monde monte dans la camionnette et le groupe prend la fuite. Une fois à l'abri, Drake poursuit ses recherches, et découvre que la carte d'Arabie retrouvée dans la bibliothèque est signée par John Dee, l'un des plus proches conseillers de la Reine Elizabeth. La légende raconte que Drake a été envoyé en Arabie afin de découvrir la cité d'Iram ainsi qu'un trésor caché. Le quatuor décide de se séparer : Drake et Sully iront en France, tandis que Chloé et Charlie iront en Syrie.

6. Le château (Est de la France, France)

En France, les deux compagnons débarquent dans une forêt luxuriante, à la recherche d'un château en ruines. Au bout d'un certain temps, Nate et Sully pénètrent dans le château, et se mettent à chercher une tour carrée, dans laquelle se trouveraient les fameux indices convoités. Au détour d'un passage secret, Nathan chute dans ce qui semble être un lac souterrain. Il décide de se séparer et de retrouver Sullivan plus tard. Il découvre ensuite une sortie, qui se trouve être un puits. Mais à l'extérieur, il constate que Talbot et ses hommes sont déjà sur place. Après une longue fusillade, Nathan retrouve Sully, et tous les deux rejoignent la fameuse tour carrée. À l'intérieur, ils aperçoivent le cadavre en décomposition d'un homme de main de Talbot, gisant seul. Dans un souterrain, ils découvrent le laboratoire de l'alchimiste John Dee, et un autel qui dissimule l'entrée d'un tombeau souterrain. Dans le cercueil, ils saisissent un morceau d'amulette, sur laquelle est écrit un texte dans la langue de l'ancien Yémen. C'est donc là que serait arrivé Francis Drake.

7. Rester dans la lumière (Est de la France, France)

Cette découverte faite, Talbot et ses hommes surgissent, afin de récupérer l'amulette. Mais soudain, un grondement terrible rompt le silence ; Des milliers d'araignées apparaissent, et s'attaquent à Harrys, l'un des hommes de Talbot. Celui-ci profite de la confusion pour prendre la fuite, laissant Drake et Sully pris au piège. Les deux héros parviennent à s'échapper, non sans mal. A peine remis de leurs émotions, ils découvrent que Talbot a décidé de brûler le château, et doivent donc prendre la fuite. Au péril de leur vie, les deux amis parviennent à s'extirper des ruines en flammes, après s'être fait plus d'une frayeur. Une fois en sécurité, ils déduisent que s'ils ont été suivis, Chloé et Charlie l'ont été aussi. Ils décident alors de se rendre en Syrie afin de secourir leurs amis.

8. La citadelle ( Syrie)

La nuit suivante, en Syrie, Nathan et Sully s'introduisent dans un musée, à la recherche de Chloé et de Cutter. Après quelques péripéties, le quatuor se reforme. Cutter fait part de ses observations à Nate : tous les espions de la Reine Elizabeth faisaient partie d'un ordre secret, tout comme Francis Drake, et comme Marlowe et ses sbires. Cutter fait comprendre à Drake que la clé de l'histoire est la phrase « Ce qui est en bas est en haut » (« Quod est superius est sicut quod est inferius »). Alors qu'ils pensent avoir découvert l'entrée secrète du tombeau, la bande s'aperçoit que ce n'est qu'un placard à balais, mais Nathan se rend compte de leur erreur et une autre entrée est découverte.

9. Entre deux ( Syrie)

Devant celle-ci, Charlie s'éloigne du groupe, et Talbot en profite pour l'attaquer en lui lançant une fléchette contenant de la drogue, et qui a pour but de le rendre docile et paranoïaque. Talbot en profite pour voler le carnet de notes de Cutter ainsi que son arme. Ce dernier, drogué, se retourne contre Drake et tente de le tuer. Une fois l'entrée découverte, le groupe trouve le tombeau et l'autre moitié de la fameuse amulette. Sur le point d'être détectés, Nathan et Charlie découvrent une autre sortie. Mais à peine sortis, ils se retrouvent face à Talbot et ses sbires. Charlie semble faiblir et retourne son arme contre Drake et semble sur le point de le tuer. Mais il se retourne finalement contre Talbot et tire dans la poitrine de ce dernier, avant de prendre la fuite avec le reste du groupe. Tout le groupe se retrouve contraint à sauter d'une tour à un échafaudage, qui s'effondre après le passage de Chloé, Sully et Nate, coincant Cutter au sommet de la tour. Il est rejoint par Marlowe et Talbot, qui à sa grande surprise, semble aller très bien. Cutter est forcé de sauter de la tour, se cassant une jambe au passage. Au sol, Chloé découvre une carte de tarot dans la poche de Cutter, représentant une tour en feu. Après une ultime fusillade, le quatuor vole un bus et prend la fuite, direction le Yémen. Une fois à l'abri, Chloé et Cutter annoncent qu'ils souhaitent abandonner l'aventure. Seuls Nate et Sully poursuivront leurs recherches sur les traces de Francis Drake.

10. Recherches historiques ( Yémen)

Arrivés au Yémen, les deux héros retrouvent Elena Fisher, qui leur a trouvé une couverture : ils seront journalistes, ce qui leur permettra de franchir les points de contrôle. Ils visitent ensemble la ville et se rendent compte que les passages pour les vieux quartiers sont tous gardés par des policiers. Ils passent par le toit pour trouver un autre chemin, c'est alors que Drake aperçoit Talbot. Il se lance à sa poursuite mais Talbot ne tarde pas à repérer Nathan. Ainsi démarre une bagarre entre ce dernier et les hommes de Talbot au milieu des passants dans un marché. Drake finit par s'enfuir après avoir réglé aux hommes leur compte et en ayant profité pour récupérer le carnet de notes de Cutter.

11. Ce qui est en haut est comme ce qui est en bas ( Yémen)

Ils trouvent refuge dans un abri, en prenant le temps d'aller chercher deux fusils à pompe pour se défendre. Ils se rendent compte qu'ils se sont involontairement cachés dans l'endroit qu'ils cherchaient, dans une pièce avec un puits à sept côtés, par lequel ils descendent. Ils y découvrent une salle, ouvrent une porte secrète et enchaînent d'autres salles. Nate explique à Elena que son ancêtre Sir Francis Drake, n'est pas allé plus loin qu'ici et a décidé de cacher toutes les preuves de son voyage. Parvenus à la dernière salle, ils découvrent une carte des étoiles, indiquant avec précision l'endroit ou se trouve Iram. Sully parvient à la mémoriser, avant que le groupe soit à nouveau rejoint par des milliers d'araignées, les mêmes qu'en France et en Syrie, en plus agressives. Ils parviennent à s'enfuir et revenir dans la première salle, accueillis par les sbires de Talbot. Finalement, après le combat, le groupe sort du puits. À la sortie, Nathan reçoit une fléchette dans le cou, et comprend vite qu'il est drogué. Il insiste auprès d'Elena et Sully pour qu'ils s'en aillent, et finit par s'enfuir. À son réveil, il est assis à une table, avec Marlowe, Talbot, un pirate arabe et quelques hommes. S'ensuit une conversation entre Drake et Marlowe, où elle lui révèle qu'elle sait tout, Nate lui a dévoilé tout ce qu'il savait pendant qu'il était drogué, et Sully est donc capturé car il connait l'emplacement exact de l'Atlantide des Sables. Nate, fou de rage contre Talbot, se met à lui courir après dans toute la ville. Après une longue course-poursuite, les deux hommes se bagarrent et Nate est assommé par le pirate qui lui assène un gros coup de planche au crâne.

12. Enlèvement (Mer d'Arabie, Yémen)

À son réveil, Nate est dans ce qui semble être la cale d'un bateau, est assis sur une chaise. Face à lui se trouve le pirate, nommé Rameses, qui au lieu de le tuer, désire connaître l'emplacement d'Iram. Nate, ne connaissant pas la réponse, est laissé dans la cale avec les hommes de Rameses. Ce dernier lui explique que peut-être son ami (Sully) sera plus coopératif. Nate se débarrasse des hommes, sort de la cale et arrive dehors. À son grand désarroi, il n'est pas en mer sur un bateau, mais dans un énorme cimetière d'épaves de bateaux rouillés, au milieu de nulle part. Il progresse ainsi dans une eau glacée, au milieu des épaves, à la recherche d'aide et à la poursuite de Rameses. Il aperçoit une tour radio sur un vieux cargo et décide de s'y rendre. Après avoir multiplié les gunfights, il atteint la tour de contrôle, mais toutes les radios sont calcinées. Puis il voit au loin Rameses qui se dirige vers un navire de croisière et en déduit que Sully est à l'intérieur. Nate décide donc de s'y rendre aussi.

13. Mers démontées (Mer d'Arabie, Yémen)

La route lui est coupée par de nouveaux hommes de Rameses et Nate échoue de grimper sur le dernier bateau allant au paquebot de croisière. Il revient sur ses pas et continue à se battre pour sa survie. D'un coup, une grosse vague de plusieurs mètres ravage tout l'embarcadère. Nate se retrouve à l'eau, en sort rapidement et saute au dernier moment sur le dernier bateau. Il doit encore se battre en attendant que le bateau atteigne celui de croisière. Il finit par quitter son navire en feu et saute sur les échelons de bateau de croisière.

14. Chercher les ennuis (Mer d'Arabie, Yémen) Il y progresse furtivement mais se fait vite repérer. Pendant son périple dans le bateau, qui tangue énormément à cause d'une tempête, il arrive enfin à la cale et rejoint Sully. Il lui enlève le sac qu'il a sur la tête et s'aperçoit que ce n'est pas Sully, mais un mannequin qui porte ses vêtements. Nate est rejoint par Rameses qui ricane. Il comprend alors qu'il s'est fait avoir : Sully n'a jamais été pris en otage par Rameses. Nate fait exploser une bonbonne, ce qui crée une brèche dans la coque du bateau et l'eau commence à entrer.

15. Couler ou nager (Mer d'Arabie, Yémen)

Le bateau est maintenant complètement renversé sur le côté et Nate doit faire tout son possible pour sortir de cette future épave. Il retrouve Rameses dans la grande salle de concert, désormais sous l'eau. Ce dernier tire dans la grande baie vitrée pour se suicider et tuer Drake en même temps. Le paquebot se retourne encore une fois. Il est à l'envers et commencer à couler. Nate s'en sort in-extremis en sautant dans la mer. Après avoir dérivé pendant plusieurs jours sur l'eau accroché à une planche, il retrouve enfin la terre ferme et rejoint Elena chez elle. Cette dernière lui explique que Marlowe détient Sully vivant et qu'elle a un plan pour aller le sauver.

16. Un seul coup ( Yémen)

À l'aube, les deux protagonistes arrivent en douce dans un aérodrome où un avion de ravitaillement pour le convoi de Marlowe va décoller, le but : pénétrer dans l'avion. Après quelques péripéties, Nate supplie Elena de le laisser continuer seul, sa mission étant pratiquement du suicide. Elle l'aide finalement au dernier moment à atteindre les roues avant de l'appareil afin de grimper discrètement dans l'avion cargo.

17. Passager clandestin ( Yémen)

Nate ne tarde pas à se faire repérer. Démarre alors une bataille entre les hommes de l'avion et Drake. le côté droit de l'appareil explose et le fait chuter vertigineusement. Drake est aspiré dans le vide mais parvient à atteindre une caisse équipée d'un parachute. Il termine sa chute en douceur en atterrissant dans le sable du désert du Rub al-Khali, à côté du crash de l'avion.

18. Le Rub al-Khali (Désert du Rub-Al-Khali, Yémen)

Il récupère une arme et commence à marcher dans le désert, sans direction précise. Il trouve un puits, vide, puis reprend la marche. Le jour suivant, les mirages commencent et Nate se retrouve face au même puits, il tourne en rond. Après avoir marché pendant trois jours et deux nuits sous la chaleur crevante du désert, Nate atteint un village, qui s'avère être un village fantôme.

19. Le campement (Désert du Rub-Al-Khali, Yémen)

Il pénètre dans le village, trouve un peu d'eau, puis tombe nez à nez avec les hommes de Marlowe. S'ensuivent plusieurs fusillades dans ce village mort depuis des années, au milieu des débris et des ruines. Nate est finalement secouru par des bédouins du désert, dont Salim, leur chef, à qui il raconte toute l'histoire. Ce dernier lui offre gracieusement le gîte et le couvert pour la nuit. Salim lui raconte qu'Iram est maudite, hantée par l'esprit des Djinns, démons de l'ancien temps. Ils ont été enfermés dans une urne en cuivre et cachés au plus profond de la ville. Nate comprend que c'est ce que Marlowe recherche.

20. La caravane (Désert du Rub-Al-Khali, Yémen)

Le lendemain, Nate et Salim partent à cheval à l'assaut du convoi, pour y chercher Sully. Il est enfin retrouvé dans l'une des voitures-éclaireur. Celui-ci, Nate, Salim et ses hommes partent en direction d'Iram ensemble mais finissent par se perdre dans une tempête de sable. Nate et Sully se retrouvent seuls dans le désert, puis tombent par hasard sur l'autre partie du convoi véhiculé, à l'entrée de l'Atlantide des Sables. Après un long combat armé, les deux hommes pénètrent enfin dans Iram.

21. L'Atlantide des Sables (Désert du Rub-Al-Khali, Yémen) Nate et Sully découvrent une magnifique cité, ornée d'or et de statues, entourée par le sable en suspension et complètement cachée du reste du monde. Ils arrivent à une fontaine dont Nate boit un peu d'eau. Puis une éclipse a lieu et Sully se fait tirer dessus par Talbot, et meurt quelques secondes après. Nate, fou de rage comme jamais, poursuit Talbot et Katherine qui disparaissent dans un ascenseur. Nate doit affronter les hommes de Talbot qui se transforment en démons dès qu'on les tue. Nate descend dans l'ascenseur et est accueilli par une bonbonne de gaz de Talbot et il recommence à délirer comme au Yémen. Il progresse tant bien que mal dans un monde qui lui paraît de moins en moins cohérent. Il se fait attaquer par son reflet dans l'eau et se "réveille". Les effets de la drogue se sont dissipés. Il a tout de même bien descendu dans la ville puis y retrouve, après quelques combats et à sa grande surprise, Sully. Ce dernier lui explique qu'après avoir bu à la fontaine, Nate a commencé à délirer complètement et que tout était faux jusque-là. On comprend que l'eau est hantée par les Djinns. Nate explique que si Francis Drake est allé si loin et a rebroussé chemin pendant son voyage, c'est qu'il a compris ce que la Reine d'Angleterre cherchait à cette époque : le pouvoir, grâce à la puissance des Djinns. Les deux hommes se remettent en chemin pour retrouver Marlowe et Talbot.

22. Ceux qui rêvent de jour (Désert du Rub-Al-Khali, Yémen)

Tous les protagonistes se retrouvent au même endroit, près de la grande réserve d'eau, au fond de laquelle l'urne des Djinns est cachée. Au moment de l'arrivée de Nate et Sully, une grue est déjà en train de remonter l'urne. Ces deux derniers se séparent, puis Nate voit Sully se faire assommer et jeter à l'eau. Nate arrive à temps pour le sauver de la noyade et en profite pour tirer sur la grue, qui coule au fond de l'eau avec l'urne, mettant Marlowe hors d'elle. Les piliers qui retenaient la voûte de la ville sont endommagés par les tirs de Drake, la ville commence à s'effondrer. Au milieu des coups de feu et des pierres qui tombent, Nate et Sully cherchent une sortie. Ils sont rejoints par Talbot et Marlowe, qui meurt dans le sable mouvant de la ville qui s'enfonce sur elle-même. Le chaos est total, la ville tombe en ruine sous des cascades de sable mortelles. Nate se retrouve face à Talbot pour le combat final, et ce dernier, complètement K.O tombe dans une cascade. Nate et Sully sont secourus par Salim et parviennent à se mettre à l'abri juste à temps pour assister à l'effondrement de l'Atlantide des Sables, engloutie à jamais dans le désert Rub al-Khali. Sully a pourtant réussi à prendre quelques pièces d'or dans la ville avant qu'elle ne disparaisse.

Épilogue ( Yémen)

On retrouve Nate, Sully et Elena dans l'aérodrome au Yémen, le même par lequel ils sont arrivés. Avant de prendre l'avion pour partir, Sully redonne à Nate sa bague, qu'il gardait depuis longtemps. Parés à embarquer, Nate et Elena sont emmenés par Sully vers un vieil avion, semblable à celui duquel ils avaient dû sauter en parachute il y a quatre ans.